01

Реально ли в клинике достигнуть целевых доз препаратов при болезнях сердца?

23.05.2013

Общая медицина

0

heart

Основными препаратами в лечении сердечной недостаточности у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) с доказанным прогноз модифицирующим эффектом являются В-адреноблокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

В целом ряде многоцентровых плацебоконтролированных проспективных рандомизированных исследований (ПРИ) была показана их способ¬ность не только снижать уровень заболеваемости и количество случаев смерти от сердечной недостаточности, но и улучшать выживаемость таких больных. Этот эффект был обусловлен использованием определенных, подобранных эмпирическим путем, доз препаратов, достижение которых являлось целью. Впоследствии эти дозы рассматривали как целевые, рекомендуемые всеми международными и национальными руководствами.

Однако многочисленные обсервационные исследования и регистры показывают, что в реальной практике больных с сердечной недостаточностью Следует отметить, что даже в ПРИ количество больных, которым врачи стремятся повысить дозы В-адреноблокаторов до уровня целевых, далеко от 100% - около 50 % в исследовании MERIT-HF, 43 % в исследовании CIBIS-II и 59 % в исследовании COPERNICUS.

Эти факты заставляют поднять вопрос об обоснованности рекомендуемых целевых доз.

Объективной причиной очень низкой частоты использования целевых доз В-адреноблокаторов в клинической практике по сравнению с ПРИ являются различия в популяциях обследуемых больных. В «реальной жизни» больные значительно старше, с более тяжелым течением сердечной недостаточности, низким артериальным давлением (АД) и сопутствующими соматическими заболеваниями (32 % в обсервационном исследовании), например, хроническими обструктивными заболе¬ваниями легких (ХОЗЛ), хроническими заболеваниями почек, с общей слабостью или истощением, а также с тяжелыми психическими заболеваниями или деменцией (8 %).

Основным независимым предиктором снижения подбираемой дозы В-адреноблокаторов является возраст. Менее значимыми предикторами — систолическое АД и ХОЗЛ. Низкая частота сердечных сокращений (ЧСС) в состоянии покоя не была фактором, лимитирующим достижение целевых доз во всех обсервационных исследованиях, но была наиболее частой причиной незавершения подбора доз в ПРИ MERIT-HF (11,3 по сравнению с 3,3 % в группе, получавшей плацебо). Кроме того, относительно часто причинами занижения подбираемых доз метопролола в этом исследовании были низкое АД (7,6 по сравнению с 5,9 %) и усугубление симптомов сердечной недостаточнос¬ти (8,7 по сравнению с 5,4 %).

Низкая частота использования целевых доз в повседневной клинической практике обусловлена не только объективными, но и такими субъективными факторами, как завышение врачами уровня риска возникновения и отрицательного эффекта побочных реакций. О значимости этого фактора свидетельствуют результаты выполненного М. Ansari и соавт. сравнительно небольшого (n = 169) ПРИ. Когда начало лечения B-адреноблокаторами и подбор доз осуществляли под контролем патронажных сестер, то частота использования целевых доз для лечения больных с сердечной недостаточностью была значительно выше, чем в обычной практике, даже после обстоятельного обоснования необходимости применения B-адреноблокаторов у пациентов с сердечной недостаточностью, — 43 по сравнению с 10 %.

Еще одним важным субъективным фактором занижения доз B-адреноблокаторов является недостаточная мотивация больных, обусловленная отсутствием влияния лечения на качество их жизни. Этот факт был продемонстрирован в метаанализе 9 рандомизированных контролированных исследований с участием 1954 больных . Подобный результат можно объяснить относительно высокой частотой возникновения побочных реакций и отсутствием положительного влияния лечения B-адреноблокаторами на толерантность к физическим нагрузкам ввиду утомляемости, а также отрицательного влияния на кровоснабжение скелетных мышц и центральную нервную систему.

Напротив, ингибиторы АПФ, используемые в сочетании с диуретическими средствами и дигоксином, положительно влияют на качество жизни больных с сердечной недостаточностью.

Итак, по объективным и субъективным причинам достижение даже у 50 % больных рекомендуемых в руководствах целевых доз (в частности B-адреноблокаторов) в клинической практике крайне проблематично.

В создавшейся ситуации возникают два связанных друг с другом вопроса: в какой мере клинический эффект B-адреноблокаторов при сердечной недостаточности зависит от дозы и насколько эффективно использование эмпирически подобранных доз этих препаратов в качестве целевых при лечении?

По данным проведенного P. Tandom и соавт. проспективного обсервационного нерандомизированного исследования, в реальной практике лечение больных с сердечной недостаточностью B-адреноблокаторами в дозах, ниже целевых, в 82 % случаев способствовало повышению выживаемости пациентов. Аналогичные результаты были получены в национальном обследовании проживающих в Англии и Уэльсе больных с сердечной недостаточностью. Медиана возраста больных составляла 78 лет. Недостаточное использование B-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ, возраст и выраженные отеки (но не значения фракции выброса ЛЖ) являются существенными предикторами ухудшения состояния здоровья больных в течение года.

Ясный и точный ответ на вопрос о зависимости клинического эффекта B-адреноблокаторов при сердечной недостаточности от доз может быть получен на основании данных крупных многоцентровых ПРИ с подбором доз и определением клинических конечных точек, которые пока еще не бы¬ли проведены. В небольшом (n = 345) рандомизированном плацебоконтролированном исследовании МОСНА лечение в течение 6 мес различными дозами карведилола (12,5; 25 и 50 мг/сут) не повлияло на толерантность к физическим нагрузкам, что являлось первичной конечной точкой исследования. В то же время отмечено незначительно дозозависимое повышение фракции выброса (на 5,0; 6,0 и 8,0 % по сравнению с 2 % в группе, по¬лучавшей плацебо, р < 0,001) и выживаемости больных (уровень смертности составлял соответственно 6,0; 6,7 и 1,1 % по сравнению с 15,5 %, р < 0,001). Эти данные можно использовать только для построения гипотез, поскольку оба показателя предварительно не были определены как конечные точки.

Следует отметить, что снижение ЧСС, хотя и в незначительной степени, зависело от дозы карведилола; при этом также дозозависимо повышалась частота возникновения брадикардии — 11% случа¬ев при средней и высокой дозах и 1 % — при низ¬кой дозе и в группе, получавшей плацебо.

В небольшом японском многоцентровом проспективном исследовании (J-CHF) 364 больных с сердечной недостаточностью II—III функционального класса по NYHA и фракцией выброса < 40 % (средний возраст — 60 лет) в течение 48 нед по рандомизированному принципу получали три разные дозы карведилола (1,25; 2,5 и 10 мг/сут). По данным предыдущего японского исследования, включавшего больных с сердечной недостаточнос¬тью, эффективной для этой популяции оказалась доза 10 мг/сут. Исследование J-CHF было остановлено досрочно в связи с отсутствием различий в достижении первичной комбинированной конеч¬ной точки, включавшей смертность от всех причин или госпитализацию по поводу сердечно-сосудистых причин. Увеличение фракции выброса было подобным при лечении всеми дозами карведилола, а снижение ЧСС носило дозозависимый характер. Малое количество обследованных больных, низкие дозы B-адреноблокатора и преждевременное прекращение исследования не дают возможности сделать какие-либо определенные выводы.

Важные результаты получены при ретроспективном анализе данных отдельных групп лечения в исследовании MERIT-HF. Относительное снижение смертности по сравнению с группой плацебо было одинаковым в группах больных, получавших метопролол в дозе < 100 мг/сут (медиана — 76 мг, п = 412) и в дозе > 100/сут (медиана — 192 мг, п = 1202). При этом значения ЧСС в обеих группах были одинаковыми как после (67 мин-1 в обеих группах), так и до (81 и 83 мин-1) лечения.

Аналогичные результаты получены при ретроспективном анализе включенных в исследование CIBIS II групп больных, которым проводили под¬бор дозы бисопролола до максимально переносимой. Величина относительного снижения смер¬тности от всех причин в трех группах больных, по¬лучавших разные дозы бисопролола (низкую — 1,25—3,75 мг/сут, п = 434, среднюю — 5,75 мг/сут, п = 328 и высокую — 10 мг/сут, п = 565), не отличалась от показателей группы, получавшей плаце¬бо. Эти группы также достоверно не различались по значениям ЧСС до, после лечения и по абсолютной величине снижения ЧСС.

Одинаковое снижение риска независимо от дозы В-адреноблокатора может быть (по крайней мере, частично) обусловлено одинаковой степенью блокады В-рецепторов (или количества связанных рецепторов), о чем свидетельствуют одинаковые изменения ЧСС. Другим возможным объяснением может быть то, что прогноз-модифицирующий эффект В-адреноблокаторов в основном обусловлен снижением именно ЧСС.

При метаанализе рандомизированных исследований F. McAlister и соавт. выявили связь между жизнесохраняющими преимуществами В-адреноблокаторов у больных с сердечной недостаточностью и величиной снижения ЧСС, но не дозами препаратов. При снижении ЧСС на каждые 5 мин риск смерти уменьшается на 18 %, причем выраженность этого эффекта В-адреноблокаторов не зависит от пола, возраста, этиологии сердечной недостаточности и исходных значений фракции выброса ЛЖ.

Представление о ЧСС как факторе риска и цели в лечении больных с сердечной недостаточностью было подтверждено в многоцентровом плаце-боконтролированном исследовании SHIFT. Снижение ЧСС под влиянием селективного блокатора ивабрадина у больных с сердечной недостаточностью II—IV функционального класса по NYHA, синусовым ритмом > 70 мин-1 и фрак¬цией выброса < 35 % способствовало уменьшению на 18 % случаев кардиоваскулярной смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности (комбинированная первичная конечная точка), на 26 % смертности от сердечной недостаточности, но не влияло на уровень смертности от всех причин. Все больные в исследовании SHIFT получали оптимальное лечение, которое включало максимально переносимые дозы B-адреноблокатора. Положительный клинический эффект лечения ивабрадином был связан с уменьшением ЧСС на 13 мин"1 по сравнению с исходными значениями, а средние различия ЧСС между группами в конце лечения составили 8 мин"1. Отмеченный в исследовании SHIFT по сравнению с выявленным при метаанализе F. McAlister и соавт. более скромный положительный клинический эффект при снижении ЧСС в ходе лечения ивабрадином при сходном абсолютном уменьшении значений ЧСС может быть обусловлен другими (кроме снижения ЧСС) проявлениями угнетения симпатической активности B-адреноблокатором. С другой стороны, блокада B-рецепторов может оказывать потенциально отрицательное влияние на сердечно¬сосудистую систему больных с сердечной недоста¬точностью (например, уменьшение сердечного выб¬роса и повышение общего периферического сосудистого сопротивления), тогда как ивабрадин не вызывает подобных эффектов. Ответ на вопрос о сопоставимости клинического эффекта у больных с сердечной недостаточностью при снижении только ЧСС или при угнетении B-адреноблокатором всех проявлений, вызываемых стимуляцией симпатической нервной системой, могут дать только специально спланированные ПРИ, в которых будет проведено прямое сравнение этих двух стратегий.

Во всяком случае мы полагаем целесообразным считать, что целевая доза B-адреноблокаторов при лечении больных с сердечной недостаточностью должна быть не единым для всех больных фиксированным количеством миллиграммов препарата в сутки, а должна быть максимально переносимой дозой (низкая ЧСС является наиболее частым лимитирующим фактором) или дозой, которая необходима для снижения частоты синусового ритма в состоянии покоя до 60—70 мин-1. Для таких больных достижение при лечении этого целевого значения ЧСС, возможно, является патогенетически наиболее физиологичным. Если при максимально переносимой дозе B-адреноблокатора не будет достигнут этот целевой уровень ЧСС, что фактически и наблюдается у большинства больных, необходимо добавить ивабрадин, целесообразность назначения которого обоснована данными доказательной медицины.

Комментарии

Позвоните нам:

(044) 233-37-88 (063) 233-37-88